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　　前言：大家好，由于要開始一個(gè)新項(xiàng)目，領(lǐng)導(dǎo)叫我整理一下臨床試驗(yàn)的流程，經(jīng)過幾天的辛勤努力終于整理出來，拿出來給大家分享一下，文章的最后部門領(lǐng)導(dǎo)給予了本篇臨床試驗(yàn)流程的問題，我本人也在學(xué)習(xí)當(dāng)中。分享本篇臨床試驗(yàn)流程，是希望通過實(shí)際案例讓更多的人進(jìn)一步了解臨床試驗(yàn)的運(yùn)作。

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　　正文：

　　臨床試驗(yàn)操作流程

　　1、首先，獲得SFDA臨床批件；
　　2、公司領(lǐng)導(dǎo)批示，明確負(fù)責(zé)人（項(xiàng)目經(jīng)理），編寫預(yù)算書。
　　3、收集各種相關(guān)資料（綜述資料、藥學(xué)資料、藥理學(xué)和毒理學(xué)資料和已有的臨床研究資料等），撰寫研究者手冊和藥品說明書（草案）。
　　可同時(shí)進(jìn)行基地篩選，從國家所批的臨床研究機(jī)構(gòu)中（參考SFDA網(wǎng)站）確定資格范圍。首先確定主要研究者，通過以往合作項(xiàng)目或銷售部、市場部等渠道，了解各臨床基地科室綜合實(shí)力，及過往臨床試驗(yàn)完成情況并名列備選主要研究者（申辦者、CRO均可提名，或與藥政管理部門商定）。

　　4、主要研究者一旦確定，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人要多次拜訪與其討論：

（1）方案	（2）CRF表	（3）知情同意書	（4）藥品
（5）設(shè)備或方法	（6）時(shí)間	（7）費(fèi)用（研究者提供研究費(fèi)用的詳細(xì)預(yù)算，醫(yī)院管理費(fèi)用、勞務(wù)費(fèi)、津貼、檢驗(yàn)費(fèi)）等細(xì)節(jié)	（8）簽署合作協(xié)議，以保證其了解研究計(jì)劃和要求。

　　注：
　?。?）在此過程中同時(shí)拜訪研究者所在醫(yī)院相關(guān)管理部門，獲得其對研究者參加試驗(yàn)的批準(zhǔn)的書面證明；
　　（2）聯(lián)系生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家審閱方案中數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)部分是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

　　5、與主要研究者共同討論和確定其他參試醫(yī)院和研究者
　　（1）聯(lián)系對項(xiàng)目感興趣的研究者，給予方案草案、研究者手冊、知情同意書樣本、研究者責(zé)任書、批件等。
　　（2）最初聯(lián)系的醫(yī)院數(shù)量應(yīng)超過實(shí)際需要的數(shù)量，大約是試驗(yàn)所需數(shù)量的120%。
　?。?）聯(lián)系過程中獲取基地或科室臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人的聯(lián)系方式，并記錄保存。
　　注：所有與研究者及藥品監(jiān)督管理部門之間的通訊，包括國內(nèi)和國際聯(lián)系，都必須記錄保存。記錄應(yīng)包括研究者姓名，醫(yī)院名稱，所在地點(diǎn)，方案編號，電話，電郵，必須書面記錄，并電子存檔，以備后用。

　　6、召開多中心臨床方案認(rèn)論會，期間需要準(zhǔn)備的工作包括：

（1）與各中心協(xié)商召開時(shí)間、地點(diǎn)及參會人數(shù)，發(fā)放邀請函。	（2）研究者手冊	（3）試驗(yàn)方案（草案）
（4）知情同意書（草稿）	（5）病例報(bào)告表（草稿）	（6）及其它表格（患者日記，藥物發(fā)放記錄表等）

　　注：
　　方案討論會中，促使（3）-（6）項(xiàng)達(dá)成最終一致，且各個(gè)醫(yī)院負(fù)責(zé)人確認(rèn)簽字。
　　會議期間所有書面材料要存檔，包括：電郵、通信記錄，會議記錄，雙方簽字確認(rèn)的試驗(yàn)資料、傳真、書信等。

　　7、試驗(yàn)藥品準(zhǔn)備

（1）試驗(yàn)藥物（購買，運(yùn)輸，保存）	（2）安慰劑
（3）對照藥物	（4）藥檢

　　8、各種物品印刷和準(zhǔn)備（CRF、知情同意書、患者日記、標(biāo)簽、藥盒、禮品）

　　詳細(xì)內(nèi)容包括：

（1）CRF、知情同意書為三聯(lián)無碳復(fù)寫紙	（2）根據(jù)隨機(jī)方案設(shè)計(jì)藥物標(biāo)簽及應(yīng)急信件	（3）進(jìn)行藥物包裝；	（4）和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家確定封盲時(shí)間和地點(diǎn)
（5）執(zhí)行封盲：按照盲底把標(biāo)簽分類，貼標(biāo)簽，按照分中心的不同分裝。	（6）準(zhǔn)備盲底三套（申辦者、PI和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家）和應(yīng)急信封；	（7）完成封盲記錄表（時(shí)間、地點(diǎn)、參與人員、流程、完成情況、負(fù)責(zé)人簽字），簽字，移交封盲記錄表和藥物。

　　注：第7項(xiàng)和第8項(xiàng)可在方案討論會后開始準(zhǔn)備，在此期間也可同時(shí)申請各醫(yī)院的倫理委員會的批文，具體見第9項(xiàng)。

　　9、申請研究單位倫理委員會的批文（需要提供以下文件）：

（1）方案	（2）知情同意書	（3）CRF	（4）研究者手冊	（5）申辦者法律文件【三證一照】
（6）費(fèi)用	（7）保險(xiǎn)	（8）津貼	（9）研究者簽名	（10）公司領(lǐng)導(dǎo)批示

　　10、與主要研究者和各參與單位明確費(fèi)用組成及支付方式，以及大概費(fèi)用額度，擬訂和組長單位及參與單位的協(xié)議初稿，報(bào)各單位研究者、基地和公司法律顧問審核，最終與PI和基地簽署合同。

　　臨床啟動會準(zhǔn)備

　　（1）聯(lián)系臨床單位，詢問負(fù)責(zé)試驗(yàn)的研究者安排。
　?。?）聯(lián)系參與單位，確定啟動會召開時(shí)間、地點(diǎn)、參與人數(shù)，確定后給各單位發(fā)邀請函、會議議程和資料。

　　會議內(nèi)容要點(diǎn)包括：
　?。?）召開研究者啟動會議，確定學(xué)習(xí)方案，一致評估標(biāo)準(zhǔn)，時(shí)間進(jìn)程，分發(fā)文件和物品等；
　?。?）獲得各研究者簽名樣張，準(zhǔn)確聯(lián)系方式，交流情感，建立信任；
　?。?）撰寫會議記錄，并分發(fā)給與會人員。

　　在完成啟動會后要進(jìn)行省級，國家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)備案需要提供如下文件：

（1）組長單位主要研究者姓名及簡歷	（2）參研單位及其研究者名單聯(lián)系表	（3）倫理委員會審核同意書，知情同意書樣本	（4）藥檢報(bào)告	（5）研究者手冊
（6）CRF表	（7）臨床批件	（8）基地同意函	（9）其他

　　試驗(yàn)啟動

　?。?）CRA到各中心檢查就緒情況（人員、設(shè)備，試驗(yàn)物品到位）；
　?。?）與各研究者協(xié)商制定試驗(yàn)的總體訪視時(shí)間表，合理安排監(jiān)查頻率及每次所需時(shí)間（頻率總體訪視時(shí)間表）。

　　試驗(yàn)監(jiān)察

　　1、訪視前充分準(zhǔn)備：

（1）了解與項(xiàng)目相關(guān)的疾病狀況	（2）研究藥物	（3）研究方案
（4）CRF 表以及上次訪視遺留下來的問題	（5）明確此次監(jiān)查的目的，準(zhǔn)備好本次訪視需要的物品，并安排行程；

　　2、監(jiān)察項(xiàng)目：

（1）受試者的招募情況	（2）核對原始記錄（病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查、病人日記等）和 CRF表全部內(nèi)容的一致性，確保其準(zhǔn)確無誤，發(fā)現(xiàn)遺漏或是錯(cuò)誤應(yīng)通知研究者更改并記錄及標(biāo)記。	（3）研究人員及職責(zé)有無變化（更新研究者列表、新研究者履歷、并對其培訓(xùn)）	（4）研究設(shè)施有無變化（是否校正、正常值范圍、設(shè)施品牌、耗材供應(yīng)狀況）
（5）實(shí)驗(yàn)室正常值是否更新	（6）及時(shí)更新研究者文件夾（研究者手冊等）和物品；	（7）書寫監(jiān)察報(bào)告

　　注：知情同意書、CRF表、和藥品審查、不良事件監(jiān)察要點(diǎn)：

　　（1）知情同意：
　?、俸炞秩掌谂c入選日期；
　?、诤灻闆r（見證人，監(jiān)護(hù)人，醫(yī)生）；
　?、郯姹咎柎a；
　?、苄薷娜掌冢?br /> 　?、菪虑闆r發(fā)生，是否修改知情同意書（送倫理委員會）；
　　⑥是否交予受試者；
　?、吡私庵橥膺^程

　　（2）CRF表填寫要點(diǎn)：檢查受試者原始記錄，將CRF與原始記錄核對，標(biāo)出疑問數(shù)據(jù)，請研究人員確認(rèn)或更正。
　?、贁?shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、可辨認(rèn)性、合理性。
　?、诎踩詳?shù)據(jù)及記錄，確認(rèn)有無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。
　?、廴脒x、排除標(biāo)準(zhǔn)，有無違反方案要求。
　?、苁欠癜丛L視日期分配受試者隨機(jī)號碼。
　?、菔茉囌呤欠癜匆?guī)定要求進(jìn)行訪視，有無拖延或遺漏。
　?、抻涗浨昂蟮囊恢滦?、有無矛盾或遺漏。
　　⑦實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尤其是異常結(jié)果的記錄和追蹤情況。

　　（3）試驗(yàn)藥品的檢查
　?、贆z查藥品的保存狀況和記錄情況。
　?、跈z查藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量核對。
　　③檢查應(yīng)急信封。
　　④檢查藥物使用情況的記錄（患者日記），是否違反方案要求。
　?、菔欠癜措S機(jī)號碼發(fā)放。

　　（4）AE處理：
　?、贆z查SAE的報(bào)告（報(bào)告程序是否符合GCP及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）要求報(bào)告及時(shí)間，是否通知申辦者、SFDA、倫理委員會、其他研究者）和跟蹤；
　?、赟AE頁填寫情況（是否記錄了不良事件的種類、描述、開始時(shí)間與持續(xù)時(shí)間、相關(guān)癥狀、輕重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療，記錄規(guī)范、處理是否及時(shí)）；
　　③SAE處理（是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)或適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)補(bǔ)償、是否停藥）；
　?、艽_認(rèn)是否與試驗(yàn)藥物相關(guān)；
　?、菔欠裥枰_啟應(yīng)急信封；
　　⑥跟蹤不良事件的最終結(jié)果；
　　⑦監(jiān)查所有不良事件的臨床資料，再次查看知情同意書；
　?、嘧⒁鈧€(gè)人隱私，受試者在試驗(yàn)中的編號，不暴露其姓名、住址和身份證號碼。

　　臨床試驗(yàn)總結(jié)階段具體操作細(xì)則

　　1、回收CRF表
　　監(jiān)查員按計(jì)劃及時(shí)回收CRF表，并再次檢查是否有遺漏和錯(cuò)誤。

　　2、試驗(yàn)用藥的回收和銷毀（結(jié)束訪視）
　?。?）詳細(xì)記錄試驗(yàn)用藥品的回收、存放；
　　（2）詳細(xì)記錄臨床藥品的銷毀方法及經(jīng)過。

　　3、CRF 交統(tǒng)計(jì)單位進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入
　　4、統(tǒng)計(jì)分析
　　5、召開臨床試驗(yàn)總結(jié)會

　　臨床試驗(yàn)結(jié)束后具體操作細(xì)則

　　1、撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告
　?。?）臨床監(jiān)查員獨(dú)立或協(xié)同研究者起草臨床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)；
　　（2）臨床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)最終由研究者審核并確定，并交由各中心簽字、蓋章。

　　2、臨床資料存檔
　?。?）臨床試驗(yàn)中所有文件均需按 GCP 要求存檔，并指定與人負(fù)責(zé)。應(yīng)嚴(yán)格遵循“No record，No action“之原則，對臨床中涉及的每項(xiàng)工作均進(jìn)行文件歸檔管理，并按照GCP要求存放。
　　（2）申報(bào)資料臨床部分送交注冊組，進(jìn)行下一步新藥注冊工作。

　　領(lǐng)導(dǎo)點(diǎn)評：

　　（1）按照這個(gè)流程，整個(gè)試驗(yàn)進(jìn)度要拖沓很多。比如試驗(yàn)中心的選擇，建議在差不多獲得SFDA批件同時(shí)就確定。把握好點(diǎn)整個(gè)臨床試驗(yàn)的節(jié)點(diǎn)，對于加快臨床試驗(yàn)進(jìn)度和藥物上市時(shí)間是很重要的。設(shè)計(jì)這個(gè)節(jié)點(diǎn)時(shí)，最好縱橫穿插在一起。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人在獲得SFDA批件后才確定，是否太晚？統(tǒng)計(jì)單位和選擇與確定？
　　（2）申請批件（不是獲得批件，而是提交申請資料）時(shí)，很多東西要就位、或者至少有框架了，例如研究方案的synopsis就是申請CTA時(shí)需要提交的資料之一。雖然在起草正式方案時(shí)，不必完全和synopsis一樣，可以有改動，但synopsis就意味著研究框架已經(jīng)大體上有了。
　?。?）很多資料在申請CTA時(shí)應(yīng)該就位，或者至少要同時(shí)開始準(zhǔn)備了。另外，臨床試驗(yàn)方案別找臨床醫(yī)師寫，不會就找會的同事，實(shí)在不行找CRO。
　?。?）費(fèi)用和PI其實(shí)沒多少可以談的。方案和項(xiàng)目總預(yù)算（預(yù)算的制定，要綜合考慮公司的能力和當(dāng)前的行情，還有方案）一旦框下來了，研究者費(fèi)的框架就出來了，對方能接受就繼續(xù)，不能接受就只能換人。
　?。?）研究者/sites的挑選是很復(fù)雜的。包括全國PI和分中心，不能只聽全國PI的，還有很多其他考慮。
　　（6）site的啟動也沒有那么簡單，只是看看資料藥物是否就位之類的。
　　還有很多東西，例如，寫了不少有關(guān)monitor的東東，DM呢？

　　總結(jié)：

　　經(jīng)過領(lǐng)導(dǎo)一通講解，發(fā)現(xiàn)問題好多，不過作為一個(gè)CRO新人，沒有錯(cuò)誤就沒有前進(jìn)的動力。需要學(xué)習(xí)的點(diǎn)還是很多的，曲折再多也阻擋不了我前進(jìn)的方向。