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　　今天小編想要與各位前輩一起學(xué)習(xí)基于隨機對照試驗的meta分析與基于診斷試驗的meta分析。鐵杵磨成針，非一日之功；期待小編分享可以有助于各位前輩及老師更深的理解與更熟練的應(yīng)用。

　　基于隨機對照試驗的meta分析

　　 基于隨機對照試驗（RCT）的系統(tǒng)綜述和meta分析由于其證據(jù)等級高，論證強度強，深受臨床醫(yī)學(xué)、指南制定者和衛(wèi)生決策部門等的重視。

　　一、完整的案例介紹

　　利用系統(tǒng)綜述和meta分析評價α受體阻滯劑治療尿路結(jié)石的有效性和安全性，文章于2016年發(fā)表于BMJ（BMJ.2016,355:i12.Doi: 10.1136/bmj.i6112.)

　　為評價α受體阻滯劑治療尿路結(jié)石的有效性和安全性，研究人員開展了一項系統(tǒng)綜述和meta分析。搜索文獻的策略如下：截止2016年7月，數(shù)據(jù)庫包含Cochrane對照試驗登記，Web of Science,EMBASE,LILACS,MEDLINE以及會議摘要。納入的研究為α阻滯劑與安慰劑或?qū)φ账幬镏委熭斈蚬芙Y(jié)石的隨機對照試驗。兩位研究者獨立提取每個納入研究的數(shù)據(jù)，主要結(jié)局為排出結(jié)石患者的比例。次要結(jié)局為排出結(jié)石的時間，疼痛發(fā)作次數(shù)，接受手術(shù)、入院和經(jīng)歷不良事件患者的比例。研究人員使用隨機效應(yīng)模型合并相對危險度RR。Cochrane 風(fēng)險偏倚評價工具和GRADE方法用于評價證據(jù)的質(zhì)量和結(jié)論。

　　該meta分析共納入55項隨機對照試驗。中等質(zhì)量證據(jù)表明α阻滯劑有利于輸尿管結(jié)石的排出（RR=1.49;95%CI,1.39-1.61）。亞組分析表明，對于較小的輸尿管結(jié)石患者，使用α受體阻滯劑治療幾乎沒有益處（RR=1.19;95%CI,1.00-1.48).然而與對照組相比，較大結(jié)石的患者使用α阻斷劑能夠得到更大的益處（RR=1.57;95%CI,1.17-2.27).α阻滯劑的作用與結(jié)石位置無關(guān)（對于上部或中部結(jié)石，RR=1.48；95%CI，1.05-2.10。對于下部結(jié)石，RR=1.49，95%CI，1.38-1.63）。與對照組相比，接受α受體阻滯劑的患者的結(jié)石排出時間明顯縮短（平均差異為-3.79天，95%CI，-4.45—-3.14；中等質(zhì)量的證據(jù)），疼痛發(fā)作的次數(shù)減少（-0.74次，95%CI，-1.28—-0.21；低質(zhì)量證據(jù)），手術(shù)干預(yù)風(fēng)險降低（RR=0.37,95%CI,0.22-0.64;中等質(zhì)量證據(jù)），住院風(fēng)險降低（RR=0.37，95%CI,0.22-0.64;中等質(zhì)量證據(jù)）。治療組與對照組之間嚴重不良事件的發(fā)生風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.49,0.24-9.35;低質(zhì)量證據(jù)）。

　　通過上述分析認為α阻滯劑對于適合保守治療的輸尿管結(jié)石患者的治療似乎是有效的。結(jié)石較大的患者可能受益。這些結(jié)果支持當前的指南建議α受體阻滯劑在輸尿管結(jié)石患者中的應(yīng)用。

　　依據(jù)PRISMA聲明的要求，研究者事先將研究方案在PROSPERO網(wǎng)站進行了注冊，注冊號為CRD42015024169.

　　二、案例解析

　　（一）研究目的

　　評價輸尿管結(jié)石患者使用α受體阻滯劑與安慰劑或者其他藥物治療對比時排出結(jié)石患者的比例是否相同，同時考慮其他次要指標及安全性。

　?。ǘ┪墨I檢索

　　檢索主要由一位經(jīng)過培訓(xùn)的圖書管理員完成，檢索的主要數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane Central Register of Controlled Trials,Web of Science,Embase,LILACS,Medline,檢索截止時間為2016年7月10日，用AND、OR等布爾符號連接輸尿管結(jié)石、α受體阻滯劑和隨機對照臨床試驗等關(guān)鍵詞和同義詞，作者在附件中提供了該文在PubMed檢索文獻的策略。同時，作者手工檢索了普通綜述和系統(tǒng)綜述文后所列的參考文獻。另外，作者手動搜索了幾個重要的會議的論文摘要，包括：the World Congress of Endourology and SWL, the European Association of Urology以及the American Urological Association.

　　一般來說，文獻檢索除了要檢索傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫外，還需要對專業(yè)會議進行檢索，因為在會議中，會將一些臨床試驗的結(jié)果在未正式發(fā)表前提前公布。此外，還需要對已檢索到的文章的參考文獻進行手工檢索。

　　 （三）納入排除標準

　　作者制定的納入排除標準包括：所有關(guān)于α受體阻滯劑治療輸尿管結(jié)石的隨機對照試驗，不受語言限制，但是對照組使用的藥物不能包含其他用于治療排石的措施，如肌肉松弛劑等，但是如果試驗組合對照組的肌肉松弛劑等措施均衡的話也可納入。另外，α受體阻滯劑為主要治療措施，不包含α受體阻滯劑作為輔助治療的研究，比如經(jīng)過碎石后輸尿管鏡取石后的輔助治療。

　　納入排除標準的選擇需要緊貼臨床，不是越嚴格越好，嚴格的納入排除標準會使檢索到的文獻減少，同時還會使得研究結(jié)果的外推遇到問題；納入標準如果很寬泛，會導(dǎo)致檢索到的文獻非常多，且異質(zhì)性較大，結(jié)果難以解釋等。

　　（四）數(shù)據(jù)提取

　　兩位研究者獨立進行數(shù)據(jù)提取，不一致時由第三方介入討論問題。提取的數(shù)據(jù)包括研究的基本特征（發(fā)表年份、地區(qū)、研究類型、安慰劑使用、最長隨訪周期以及影像使用情況），患者的基本特征（年齡、性別、結(jié)石的大小和位置），研究結(jié)局。

　?。ㄎ澹┪墨I質(zhì)量評價

　　本研究利用了Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險評價工具對文章質(zhì)量或者偏倚風(fēng)險進行了評價，由兩位研究者單獨完成。

　?。┙y(tǒng)計分析

　　作者利用的統(tǒng)計軟件是meta分析較常用的Stata軟件。Stata軟件中的metan模塊可以方便的實現(xiàn)基于RCT研究的各種數(shù)據(jù)類型的meta分析。

　?。ㄆ撸┊愘|(zhì)性檢驗

　　作者利用了研究間方差t2和I2值評價納入研究的異質(zhì)性程度。

　　1.合并效應(yīng)量
　　作者根據(jù)結(jié)局的數(shù)據(jù)類型選擇了相應(yīng)的統(tǒng)計指標，包括RR值，RD值以及加權(quán)均數(shù)等，并且選擇了適合資料特點的統(tǒng)計方法進行合并，以隨機效應(yīng)模型為主，利用邊際似然法和限制性極大似然法進行參數(shù)估計。同時計算了合并的排石率差值（RD）用以估計其需治人數(shù)。需治人數(shù)（NNT）指的是防止一例不良事件發(fā)生或得到1例有利結(jié)果需要治療的病例數(shù)，可用來說明效應(yīng)量的大小，是另外一種表達研究結(jié)果的有效方式，其計算為1/RD.

　　2.亞組分析
　　根據(jù)研究計劃，作者進行了不同大小的結(jié)石和不同部位的結(jié)石的亞組分析。

　　3.敏感性分析
　　為了評估合并結(jié)果的可靠性，作者進行了敏感性分析。首先，排除了有類固醇合并用藥的研究進行敏感性分析；第二，剔除了沒有全文的研究進行敏感性分析；第三，只對對照組為安慰劑的研究進行了合并；第四，利用meta回歸的方法估計校正了異質(zhì)性來源后的校正效應(yīng)量；第五，根據(jù)研究質(zhì)量的高低進行了敏感性分析，剔除了低質(zhì)量的研究；最后，依次剔除納入的每項研究，考察各研究對總體合并效應(yīng)的影響。

　　發(fā)表偏倚檢驗。利用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的檢驗。二分類資料利用Harbord檢驗，連續(xù)性資料利用Egger檢驗。

　?。ò耍┲饕Y(jié)果及結(jié)論

　　首先根據(jù)檢索策略，作者提供了整個文獻檢索和篩選過程的流程圖，最后納入研究的研究數(shù)量為55個。如下圖所示：

　　作者對所納入的研究基本特征進行了簡單的描述，并且作為附件提交。同時，作者利用Cochrane的偏倚風(fēng)險評價工具對各項研究的5個維度進行了可視化展示。

　　主要meta分析的合并結(jié)果。利用隨機效應(yīng)模型進行治療組（α受體阻滯劑）與對照組比較，對于排石的療效，RR值為1.49，95%CI為1.39-1.61，其意義為α受體阻滯劑治療組相對于對照組，排石成功率提高了近49%，且具有統(tǒng)計學(xué)意義，其森林圖如下圖所示。

　　森林圖是一篇meta分析結(jié)果展示的核心部分。一般的森林圖利用方塊的大小表示該研究的權(quán)重，方塊兩側(cè)的線表示該研究95%CI，菱形表示合并效應(yīng)量，菱形左右的兩個端點表示95%CI.同時，有一條垂直的無效線用以輔助觀察各納入研究和合并效應(yīng)量是否有統(tǒng)計學(xué)意義，連續(xù)性資料的無效線為均數(shù)等于0的豎線，二分類資料的無效線為OR或者RR為1的豎線，生存數(shù)據(jù)的無效線為HR為1的豎線。本研究中的森林圖顯示了三個亞組的合并結(jié)果和一個總的合并結(jié)果，結(jié)果顯示無效線都未穿過合并的菱形，表示三個亞組和一個總的合并結(jié)果都有統(tǒng)計學(xué)意義，三個亞組分別為基線風(fēng)險小于40%的人群、基線風(fēng)險40%-60%的人群和基線風(fēng)險大于60%的人群。

　　根據(jù)GRADE方法，該證據(jù)等級可定為中等。同時作者利用率差，及RD值，估計了需治人數(shù)，本例RD值為0.27，需治人數(shù)為其倒數(shù)，約為4，即為得到1例有效結(jié)果需要治療4例患者。作者還單獨合并了治療組和對照組的有效率，分別為75.8%和48.4%。在累計meta分析過程中，整個累加過程很平穩(wěn)，未發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果，未產(chǎn)生所謂的Proteus現(xiàn)象。Proteus現(xiàn)象指的是在科學(xué)研究中針對某一個具體研究問題，早期的研究結(jié)果相較于晚期的研究結(jié)果，其效應(yīng)量更為極端多變，且容易得出相互矛盾的結(jié)果。作者利用meta分析回歸的方法檢驗了不同類型的α受體阻滯劑之間效果無差別。亞組分析表明：對于小的輸尿管結(jié)石，α受體阻滯劑幾乎無作用，RR值為1.19，95%CI為1.00-1.48，而對于大尺寸的結(jié)石，α受體阻滯劑能夠取得更好的療效，RR值為1.57，95%CI為1.17-2.27.以結(jié)石尺寸為協(xié)變量進行meta回歸表明，隨著結(jié)石尺寸每增加1mm，α受體阻滯劑的療效增加9.8%。不同部位的結(jié)石亞組分析表明，部位對α受體阻滯劑的療效無差別。異質(zhì)性分析表明，研究間異質(zhì)性較為明顯（t2=0.03,I2=60%)，經(jīng)過只納入安慰劑的對照研究、排除了使用了激素類的研究以及納入有全文發(fā)表的、經(jīng)過同行評議的研究后，異質(zhì)性并沒有得到改善。meta回歸表明，隨訪時間、性別并沒有統(tǒng)計學(xué)意義，也沒有解釋異質(zhì)性問題。作者同時分析了研究納入患者的基線危險度與結(jié)局之間的關(guān)系。在進一步的敏感性分析中，研究者只納入了偏倚程度為輕和重的兩類研究，α受體阻滯劑的療效依然存在，只是有所減弱。

　　對于次要指標，α受體阻滯劑能夠有效地降低患者進行手術(shù)干預(yù)，RR值為0.44，95%CI為0.37-0.52，敏感性分析和meta回歸都表明該結(jié)果是穩(wěn)健的。對于排石時間，α受體阻滯劑能夠有效地縮短排石時間，均數(shù)差為-3.79天，95%CI為-4.45天至-3.14天，α受體阻滯劑還能有效地減少疼痛的發(fā)作和減少入院治療的可能性。安全性而言，兩組間無差別。

　　發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)檢驗表明，研究存在一定程度的發(fā)表偏倚，為減少發(fā)表偏倚，作者只納入大樣本研究，排除小樣本研究后，研究結(jié)果并未從本質(zhì)上改變，依然具有統(tǒng)計學(xué)意義，且與原結(jié)果方向一致，因此，總的結(jié)果是可靠的。

　?。ň牛┙y(tǒng)計學(xué)評價

　　該研究的作者嚴格按照系統(tǒng)綜述和meta分析的步驟和要求開展研究工作，每一步都非常嚴謹，嚴格按照Cochrane手冊的相關(guān)要求，其中以下幾個方面涉及了較為特殊的統(tǒng)計方法和指標：

　　1.作者在利用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并的時候，分別利用了兩種參數(shù)估計方法用來估計總的合并效應(yīng)值，分別是邊際似然和限制性極大似然估計，結(jié)果進行了相互印證。

　　2.在納入研究個數(shù)較少（少于10）的情況下，作者采用了更為保守的Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法計算置信區(qū)間。

　　3.作者很好地利用了meta回歸這一方法，分別在異質(zhì)性來源檢驗，效應(yīng)量校正等方面使用。

　　4.作者使用了累計meta分析的方法評估了早期發(fā)表的研究對于晚期發(fā)表的研究的偏離程度。
　　作者：王艷娜